明朝成化年间，朝纲腐败，奸邪当道。西厂东厂为宦官把持，混淆黑白，陷害忠良，朝野内外噤若寒蝉。时有赵怀安等流亡剑客挺身而出，接连铲除东厂数名奸佞，致令阉贼胆战心惊。适值此时，风头正劲的西厂督主雨化田出面干预。另一方面，宫女素慧容怀有身孕，绝命奔逃。被雨化田的爪牙追捕途中幸得神秘侠客凌雁秋相救。二人一路辗转逃往关外，来到曾经引起过腥风血雨的龙门客栈落脚...

通缉犯陈桂林（阮经天 饰）在逃亡藏匿中失去最后一个亲人，同时得知自己只有不到三个月的生命。万念俱灰的他原打算投案自首，可是当发现他在三大通缉犯中仅仅排名第三时，内心突然躁动起来。在此之后，他决定仿效古时候周处除三害的故事，临终之际要在江湖上留下他的传奇名号。通过地下医生张贵卿（谢琼煖 饰），陈桂林找到了分别排名第二和第一的香港仔（袁富华 饰）和牛头的线索，随后踏上征途。贪嗔痴，三毒熬煎，红尘混沌之人，被业障缠绕，永远无法跳脱因果轮回……

影片真实反映了徐克导演拍摄《狄仁杰之四大天王》的过程，以及演员们对电影的期待，和对导演的敬佩之意。