本作主人公为高中生，也是假面骑士史上年龄较小的骑士，口头禅为“宇宙来了”。这是假面骑士系列第一次以高中校园作为故事舞台，以高中生作为主角。主角如月弦太朗是转校生，梳着飞机头，梦想是“与学校的所有人成为朋友”。他的同班同学歌星贤吾，拥有神秘的天文开关和月球基地——玉兔舱。二人的相遇，促使了假面骑士卌骑的诞生！弦太朗与朋友们共同创立了假面骑士部，在宇宙与学园的舞台上，与朋友们一起成长，共享有泪有笑的青春。

亚利西亚联邦研发的宇宙铁人——空迪因和陆迪因突然萌发了自主意识，他们袭击了布林克博士，意图实行反人类计划。但布林克博士死前下了一道限制，所以空迪因和陆迪因不得不以人类的形态活动。他们想夺取人造卫星武器“XV2”的力量，因此空迪因化身为“OSTO·Legacy”的白山静，前往天高找上了假面骑士部。她谎称需要借助假面骑士部的力量来阻止宇宙铁人的阴谋，将弦太朗一行人骗去了太空。但亚利西亚联邦特工——因娜布林克，联同她的拍挡黑骑士，一直在阻碍大家，数次交手后，流星和友子发现因娜似乎并不是他们想象中冷血无情的杀手。

遥远的古代，曾经被人们称作"恶魔"的三剑侠（アクマイザー）：撒旦、伊尔与盖拉经过数千年的沉睡，终于开始幽幽醒来。凭借着来自人类精神世界Under World的魔力相助，被历代假面骑士消灭的怪人们相继复活，协助三剑侠实现自太古时代便图谋称霸大地的野心。三剑侠的邪恶计划即将完成， Fourze、Meteor、Wizard、OOO等八名假面骑士史无前例团结在一起，与庞大的怪人军团展开殊死对决……